Cazador de genomas

El biólogo Nicolás Rascovan descubrió la cepa más antigua del patógeno que produce la peste en una muestra de hace 5000 años en Suecia. La investigación, de la que participaron también arqueólogos europeos, abre nuevas hipótesis acerca de cómo se extendió esa enfermedad y sobre su efecto en la caída de las poblaciones del Neolítico en Europa. En diálogo con TSS, habló también sobre el aporte de los estudios de ADN antiguo y la situación de la ciencia en la Argentina.

Por Bruno Massare  
__

Agencia TSS – El derrotero académico de Nicolás Rascovan es tan zigzagueante como la aparente falta de límites de su curiosidad: formado como biólogo molecular en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires (UBA), sus primeros pasos fueron en el laboratorio de Alberto Kornblihtt. Posteriormente trabajó en investigaciones con células madre en Estados Unidos y con el paso del tiempo se especializó en bioinformática. La última escala de su curiosidad fueron los estudios de ADN antiguo y la evolución de genomas. “Es todo un campo nuevo en el que me sigo metiendo. Todo aporta y también ayuda a perder el miedo a cambiar”, dice este investigador que hoy reside en Francia y que recientemente publicó un trabajo en la revista Cell sobre una pandemia de peste durante la caída del Neolítico en Europa.

“Me interesa estudiar a los patógenos antiguos y sus genomas para entender mejor a los patógenos modernos”, dice Rascovan, que en la investigación que realizó junto a un equipo compuesto por bioinformáticos y arqueólogos, entre otras disciplinas, recuperaron el genoma completo de la bacteria que produce la peste (Yersinia pestis) en muestras de Suecia de hace 5000 años. Tras realizar un análisis comparativo del hallazgo con respecto a otras cepas de Y. pestis de diferentes momentos de la historia, demostraron que se trata de la más antigua conocida hasta el momento y también la más cercana a la bacteria original (es decir, la que dio origen a este patógeno mortal). “En nuestro trabajo mostramos evidencias de que la peste surgió en los primeros grandes asentamientos humanos que existieron en Europa, facilitado por algunas de las grandes innovaciones tecnológicas de la época y que se diseminó a lo largo de Eurasia muy rápidamente, provocando la primera gran pandemia de la historia humana (al menos conocida hasta el momento). Proponemos también que esta pandemia de peste colaboró con la caída de las poblaciones del Neolítico en Europa, que permitieron luego grandes invasiones que tuvieron lugar en la edad de Bronce desde la estepa rusa hacia Europa, que cambiaron la genética europea para siempre y dieron origen a los lenguajes indoeuropeos”, dice Rascovan, que se radicó en Francia siguiendo a su novia, también bióloga, y que considera que este artículo fue posible “en gran parte por la educación pública privilegiada que recibí en la Argentina”.

Hace dos años publicó, junto con otros investigadores, un trabajo sobre patógenos en dientes antiguos. ¿Eso motivó el inicio de esta investigación?

De alguna manera fue el puntapié inicial. Ese artículo era relativamente básico y en él analizamos la pulpa de dientes –el tejido blando dentario– antiguos y modernos de África y de Europa. Ese tejido tiene la característica de ser una zona muy irrigada, es decir, por la que circula mucha sangre. Son una especie de cápsula del tiempo porque, además del ADN, las bacterias que en su momento andaban por ahí pueden permanecer mucho tiempo ahí dentro, por miles de años. Así analizamos diversas muestras de pulpa dentaria para ver si encontrábamos algunos patógenos y lo que hallamos fue una alta predominancia de bacterias y patógenos orales que causan caries y enfermedades periodontales. Dado que en la mayoría de las investigaciones sobre ADN antiguo cuando se secuencia solo se recupera el ADN humano pero todo lo demás, desde bacterias del suelo, del ambiente, bacterias o patógenos en sangre no es tenido en cuenta, la idea fue: ¿Por qué no trabajamos sobre los datos públicos de esos artículos y los volvemos a analizar para ver si encontramos algún patógeno? Encontrarlos en esas grandes cantidades de datos es buscar una aguja en un pajar y requiere una gran capacidad computacional. Entonces, le escribí a un investigador en Dinamarca, Simon Rasmussen, que venía de publicar un paper sobre estas cosas, para ver si él me podía enseñar sus técnicas de análisis para que yo pudiera buscar patógenos orales en dientes.

“Al ser bioinformático puedo trabajar en mi casa sin problemas y el 90% del trabajo lo hice así. Hubo mucho contacto virtual con el resto del grupo de investigación”, dice Rascovan.

¿Se conocían previamente?

No, le escribí de caradura y le conté mi idea. Mi propuesta era buscar, además de los orales, todo tipo de patógenos. Y, por casualidad, apareció la peste en una de las muestras. No era algo que tenía en mente y, además, los modelos sobre la dispersión de la peste en la antigüedad no encajaban con lo que encontramos, que estaba en un lugar y tiempo que nos sorprendió a todos. Así fue como el proyecto de investigación derivó en tratar de saber por qué estaba esta cepa de la peste en esos restos humanos.

Una de las ideas que trata de refutar el trabajo es que la dispersión de la peste fue por las migraciones. Lo que dicen ustedes es que no fue por eso..

Sí. Se conoce mucho sobre una gran migración que hubo desde lo que hoy se conoce como la estepa rusa hacia lo que actualmente es Europa, hace unos 4500 años, y que cambió totalmente la genética de las poblaciones. Por eso se habla de una caída del período Neolítico y de un recambio genético en ese período. Y también se creía que esas grandes migraciones habian llevado la peste a Europa. Este hallazgo nos dice que había peste precedente a esas migraciones, había otra cepa. Entonces, tal vez esa caída del Neolítico tuvo que ver con otra razón. No estamos demostrando nada pero lo que proponemos es una nueva hipótesis sobre cómo fue ese recambio poblacional.

En el trabajo hacen énfasis en el rol que pudieron haber tenido tecnologías como el uso de la rueda y el transporte tirado por animales.

Sí, pero empre hay que marcar la diferencia entre hallazgos e hipótesis. Estos trabajos muchas veces son importantes porque nos permiten aprender cosas nuevas y fomentan que haya nuevas investigaciones para intentar entender lo que pasó. En nuestro trabajo hemos presentado hallazgos, cosas que uno midió, y otras cosas que son hipótesis, que no se han demostrado. La idea de que la peste haya surgido dentro de estos grandes asentamientos urbanos en vez de haber llegado a través de migraciones, y que se haya expandido gracias a las innovaciones tecnológicas de la época, son dos hipótesis fuertemente soportadas por la evidencia arqueológica, pero no dejan de ser eso, hipótesis. Se basan en la concomitancia en tiempo entre cuando vemos la aparición y expansión de la peste y ciertas condiciones que ya se sabe que son favorables para su emergencia, como el contacto frecuente con animales. La existencia de asentamientos grandes y la disponibilidad de estos medios para moverse entre largas distancias se dan por primera vez en Eurasia hace algo más de 5000 años atrás, por eso consideramos que favorecieron el surgimiento y la dispersión de la peste.

En la investigación intervinieron disciplinas tan diversas como el análisis genómico, la bioinformática y la arqueología. ¿Cómo fue trabajar entre especialidades tan diferentes?

En mi caso fue un desafío porque los arqueólogos trabajan de una manera muy distinta a la de alguien que hace análisis genómico, pero en este caso los dos arqueólogos ya habían hecho cosas de este estilo y tenían muy aceitados los procesos. Nunca habríamos podido escribir este trabajo sin la información de primera mano que ellos nos aportaron. Sin dudas, hay diferencias en las formas de trabajo, porque los arqueólogos necesitan inferir mucha información de lo que obtienen, que suele ser escasa. En cambio, los genetistas suelen disponer de mucha información y con esos datos suelen limitarse a lo que pueden decir con certeza. En este trabajo nosotros dijimos cosas que sabemos con certeza a partir del análisis de ADN, como cuándo fue el momento en que divirgió la peste, o cuál es la relación de una cepa con otra. Pero muchas veces estos trabajos de ADN antiguo sacan conclusiones solo a partir de la información genética y se olvidan de las evidencias arqueológicas, por eso quisimos sumar esa perspectiva que utiliza inferencias, contextos y que a partir de las evidencias elabora hipótesis. Tuvimos que hacer un trabajo muy fuerte para integrar todo.

Rascovan durante una extracción de ADN antiguo en Dinamarca.

¿Cuál era la cepa de peste más antigua que se había encontrado previamente?

Una que habían encontrado en el sur de lo que ahora es Rusia, al norte de Mongolia, era la más antigua que se conocía hasta entonces, de unos 100 o 200 años más tarde de la que encontramos nosotros.

Eso no quiere decir que no pueda aparecer otra más antigua, ¿no?

Claro, de hecho, lo que nuestros análisis predicen es que el ancestro común de todas las Y. pestis existió hace unos 5700 años. Entonces, ahora el desafío es ir a buscar ese ancestro común, que podría llegara estar en los asentamientos de Trypillia (Ucrania), en Europa del Este. Es el mejor candidato que proponemos. Por otro lado, se sabe que la bacteria de la que derivó la peste es una bacteria relativamente inofensiva de la cual divirgió hace unos 50.000 años. Lo que no sabemos es por qué esa bacteria se volvió tan peligrosa. Nos falta encontrar algo en el medio, una cepa anterior, para entender lo que pasó. Mi hipótesis es que la peste probablemente haya emergido por primera vez en humanos hace 5700 años en los grandes asentamientos humanos. Si eso fue así, antes evolucionó en otros organismos, en otros animales.

¿Cómo se llevó a cabo el proyecto? ¿Cómo se financió?

En los hechos, el paper fue casi gratis, porque se basó en el análisis de datos públicos. Pero Simon (Rasmussen) aportó capacidad computacional, que es algo costoso. En mi caso, yo justo había terminado mi posdoctorado y todo este año estuve con un seguro de desempleo en Francia. Al ser bioinformático puedo trabajar en mi casa sin problemas y el 90% del trabajo lo hice así. Hubo mucho contacto virtual con el resto del grupo de investigación.

¿La baja de costos en la secuenciación está generando nuevas posibilidades en los estudios de ADN antiguo?

Sí, pero todavía siguen siendo muy costosos. Secuenciar una sola de estas muestras puede costar miles de dólares. Es un tipo de trabajo caro, por eso son pocos los laboratorios en el mundo que pueden hacerlo. El problema que genera eso es que cada vez que se extrae ADN de una pieza, ese ADN se pierde para siempre pero a la vez no se secuencia todo porque es muy caro. Un genoma humano tiene 3.000 millones de pares de bases y para cubrir todo eso se necesita mucho ADN y para eso hace falta mucho dinero. Entonces, se terminan secuenciando partes del genoma pero se pierden otras cosas. Es el caso de la Argentina, por ejemplo, donde no hay recursos ni financiamiento para sostener una investigación de esta magnitud, entonces se hace lo que se puede con lo que se tiene.

En la Argentina trabajó en INDEAR, donde hubo una inversión fuerte en equipamiento.

Sí, INDEAR –la empresa de I+D del grupo Bioceres– tuvo recursos muy buenos, subsidios estatales que empujaron mucho. El equipamiento era muy bueno con respecto a lo que había en la Argentina aunque modesto si se lo compara con el exterior. Para mí fue una experiencia muy rica porque INDEAR funciona con la lógica de una empresa, con objetivos y proyectos muy concretos y aplicados, y yo era una especie de bicho raro porque hacía investigación básica. Para mi tesis de doctorado estuve trabajando allí en el estudio de la microbiota del suelo. Básicamente, extraíamos ADN del suelo, lo secuenciábamos y tratábamos de entender cómo la práctica agronómica afecta la ecología del suelo, a partir del estudio de los microorganismos que lo habitan. Pero en el medio de la investigación me puse en contacto con María Eugenia Farías (bióloga de la Universidad Nacional de Tucumán), que venía trabajando en el estudio de organismos muy resistentes, que viven en ambientes extremos, y entonces pensé que podía ser interesante utilizar las técnicas de secuenciación para entender mejor esas formas de vida.

Durante su carrera hizo varios giros radicales en su línea de investigación. ¿Fue algo buscado o sucedió por azar? ¿Piensa seguir trabajando en patógenos antiguos?

Ahora me estoy presentando a concurso para investigador en Francia, en el CNRS. Me gustaría seguir trabajando en patógenos antiguos, me interesa entender cómo cambian con el paso del tiempo, cómo se dispersan y cómo pueden ser una herramienta para entender a los patógenos modernos. En paralelo, otra línea que me interesa es la de estudiar genomas humanos de pobladores nativos de la Argentina y ya estoy trabajando en eso con otros investigadores, para entender mejor la historia de nuestros pueblos originarios. Hay un par de grupos que están haciendo cosas interesantes en ADN antiguo, como en la Universidad Maimónides, por ejemplo. Pero no hay nadie trabajando en genomas humanos completos. La Argentina la tiene difícil, más allá del contexto actual, que es pésimo para la ciencia, pero sobre todo por cómo este Gobierno concibe a la ciencia. Con respecto a los cambios que hice durante mi carrera, jamás hubiera podido predecir en qué direcciones me iba a mover y tampoco sé con certeza qué haré en el futuro. Siempre me guié por mi curiosidad, independientemente de si sabía o no cómo hacer algo. Una de las cosas que más me gusta de la ciencia es cuando se puede hacer algo que hasta hace poco era inimaginable. Ahí es cuando se abre un campo virgen para explorar y hacerse preguntas, y es donde me encanta zambullirme.

Dejar un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *